1. 1852年—1870年代末

1852年，玛丽亚主义者（Marianists）创建了圣玛丽学校（St. Mary’s Institute），将天主教教育引入得克萨斯州圣安东尼奥市。圣玛丽大学，作为这一玛丽亚兄弟的教育事业的传承，一直致力于实现玛丽亚主义者倡行的学术钻研、奉献精神以及服务社会的理念。

创立圣玛丽学校的玛丽亚主义者，是名为玛丽亚社团的成员。玛丽亚社团于1817年成立，创始人法国牧师William Joseph Chaminade致力于在后法国大革命时代培育建立世俗和宗教一体社会的观念以恢复天主教信仰。四名法国传教士应得克萨斯州加尔维斯顿市（Galveston）主教John MaryOdin之请来得州开办一所学校。1852年5月，这些玛丽亚兄弟们从驿马车上下来看见了圣安东尼奥市中心—这个他们将在此建立学校的地方。

1852年8月25日，圣玛丽学校成立，第一任校长是Andrew Edel。学校共有5名教职人员，12名学生。在Edel的领导下，一年不到学生增至100多名。1866年，由于玛丽亚社团人手缺乏，他们开始考虑关闭学校。在Edel的坚持下，玛丽亚社团美国分会的首脑John N. Reinbolt牧师到圣安东尼奥评估这一教育事业是否还要继续。Reinbolt向位于巴黎的总部报告说，将此教育事业撤出圣安东尼奥“将是一场犯罪”。

1866年后期，Charles Francis接任为第二任校长，学生增至350多名。学校建筑持续增多，1877年，一座四层的“摩天大楼”建立，成为圣安东尼奥当时的最高建筑。

2. 1880年代—1929年大萧条前

1882年，圣玛丽学校更名为圣路易学院（St. Louis College）。由于圣安东尼奥市中心日益拥挤，1891年，玛丽亚主义者从West End Town公司购买了位于城市西北部的75英亩土地。该公司同意以1美元的价格将土地卖给学校，只有一个条件—学校在一年内开工建设。1894年，新学校开张，经常被称为伍德劳恩校区（Woodlawn Campus）。当地一家报纸称圣路易学院为“一所高贵的学校，注定成为伟大的西南地区教育中心”。

此后10年间，学生继续增加了150名，学校加入了完整的大学课程，开始授予学士学位（baccalaureate）。1911年，圣玛丽前学生联合会（St. Mary’s Ex-Student Association）成立。

1921年，所有的大学班级都由市中心校区迁至圣路易学院。1923年学校更名为圣玛丽学院（St. Mary’s College）。学校变化迅速，艺术和科学学院以及商业管理学院成立。学校被得克萨斯州大学联合会（Association of Texas Colleges）承认，并被列为一所高等（senior）大学。市中心校区的夜间和暑期项目开始接收女性。1925年，橄榄球校队成立。

1927年，学校更名为圣玛丽大学（St. Mary’s University）。同年，学校授予了第一批四年制学士学位（bachelor）。

3.大萧条时期—第二次世界大战后

大萧条（TheGreat Depression）使美国的发展陷入停滞，但是圣玛丽大学的入学人数持续增加。1932年，入学人数达到500名。1934年，位于市中心的圣安东尼奥法学院（San Antoniolaw School）并入圣玛丽大学，1935年，圣玛丽大学法学院授予了它的第一批法律学位。1936年，学校增加了研究生院。

1941年美国加入第二次世界大战，随着参军人数的增加，入学人数减少。通过玛丽亚主义者的努力，学校提供与战争有关的项目，得以在有限的经费下继续运转。到战争结束时，2200名前圣玛丽学生参军，其中70人为保卫国家牺牲。

1947年，入学人数达到2300名，其中1330名为退伍官兵。1949年，学校成为大学及学校南部联合会（Southern Association of Colleges and Schools）的正式会员，法学院获得美国法学院联合会（Association of American Law School，简称AALS）正式认证。

4. 1950—1980年代

1953年到1961年，牧师Walter Buehler任校长，他将圣玛丽大学带入历史转折时期，将大学引上成为现代大学之路上。在他之前，学校的人事及大多数决议都由玛丽亚社团的分会议事会（Provincial Council）决定。Buehler神父在学校治理和办事方面进行了重大变革，他设立了第一届治理委员会（Board of Governors），将校长职务与宗教社团首脑职务区分开来，并且设立了三个副校长职位及行政议事会。

1963年，111年的男校历史结束，圣玛丽大学正式成为男女同校大学。大学包括艺术与科学学校、商业与管理学院、法学院和研究生院，开设37个专业。法学院从市中心迁入伍德劳恩校区。1960年代末，学校的入学人数接近3000人。

1974年，校友联合会（Alumni Association）的烤牡蛎节（Oyster Bake）成为官方嘉年华节日，参加人数持续增长。1977年，圣玛丽大学的125周年，入学人数达到3600人，学生来自42个州，29个国家。

1989年，圣玛丽大学成为圣安东尼奥市第一个授予博士学位（Ph. D.）的大学。校友Vincent Lin博士及其家族捐赠设立了“林的伟大演说者系列”（Lin Great Speakers Series）以吸引有创建性的人才。

5. 1990年代—

1990年代和新千年的第一个十年见证了圣玛丽大学诸多历史性活动，很多具有变革意义。1999年，经过由明誓的玛丽亚主义者连续147年的领导，第一个世俗的校长被任命。

进入新千年，学校的入学人数超过4000人，学校的学术水平稳居前列。AT&T信息技术中心以及教育和家庭生活咨询中心成立，学生得以在后者中磨练咨询能力。

2005年12月，Bill Greehey，圣玛丽大学商学院1960届毕业生，一位长期的捐赠者，向商学院捐赠了2千5百万美元。这笔捐赠意义重大，商学院更名为Greehey商学院。

2010年后，圣玛丽大学提供75个学位和项目，包括Ph.D., J.D.和职前教育。学校和四大州的大学签有交换项目。

圣玛丽大学学生利用更多的时间进行公民服务，获得了全国性的认可。圣玛丽大学是全美第一个由于致力于服务、研究及社会阶层上升型流动被《华盛顿月刊》（Washington Monthly）杂志提名的大学，被列入卡内基基金会（Carnegie Foundation）的“致力于社区服务”名录下。因在科学、数学和工程督导方面的杰出成就，物理学教授Richard Cardenas博士被奥巴马总统授予总统奖—高等教育领域的最高奖项。

2015年3月，学校获得“公平贸易大学”（Fair Trade University）认证。公平贸易运动是一个以发展中国家生产人员的利益为中心，关注劳工利益、环保以及社会政策公平性的全球运动。圣玛丽大学致力于促进公平贸易和资源的可持续利用，并切实在课堂上教授公平贸易原则，在校园内推行公平贸易产品。